打破蛋白靶點“不可成藥”限制，靶向蛋白降解技術為一些“無藥可治”的疾病帶來全新潛力治療手段，其中PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）路徑已取得重大突破，是目前發(fā)展最快、優(yōu)勢最為突出蛋白降解技術路徑。

2021年以來，全球PROTAC藥物產業(yè)化步伐持續(xù)加快，國內也有7款自研藥物進入臨床試驗階段。業(yè)內人士認為，未來在全球腫瘤治療及其他重大疾病治療領域，PROTAC將逐漸占有一席之地，有望成長為下一個PD-1，擁有千億美元市場前景。

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青僑陽光基金經理林偉接受第一財經采訪時則稱，藥物都是跨界混戰(zhàn)，就看誰的有效性強，尚不確定PROTAC是否有絕對優(yōu)勢。他介紹，PROTAC被看重主要是變革了小分子化藥的成藥方式，原來化藥的設計都是“堵槍口”，而PROTAC原則上說是“抱住槍，然后扔進回收熔爐”，理論上所有蛋白都可以用這個辦法降解掉。

打破“不可成藥”限制，靶向蛋白降解技術獲突破

傳統(tǒng)小分子或抗體藥物主要通過長期占據靶向蛋白質活性位點，實現特定蛋白功能的阻斷，抑制致病細胞生長復制達到治療效果。然而由于蛋白結構存在局限性，目前20000種人類蛋白質中，80%以上具有“不可成藥性”，剩余可靶向蛋白質中也存在易產生耐藥性突變等問題，這成為限制小分子靶向藥物進一步發(fā)展的主要瓶頸。

在新技術和新思路推動下，針對“不可成藥”蛋白靶點的新藥研發(fā)近年來取得了一系列進展。其中，基于蛋白降解功能研發(fā)新型小分子藥物成為一個重要方向。

靶向蛋白降解的歷史可以追溯到1992年，目前已有PROTAC、分子膠、LYTAC、AUTAC、ATTEC等多種蛋白降解技術技術陸續(xù)出現。

其中，PROTAC是一種基于泛素-蛋白酶系統(tǒng)而發(fā)展的一種蛋白降解新技術，其重要組成部分E3連接酶配體被發(fā)現是這一技術路徑最為重要的突破，標志著改善PROTAC分子成藥性成為可能。在2015年第二個E3連接酶——HVL被發(fā)現后，全球PROTAC研究項目激增，成為目前發(fā)展最快的蛋白降解技術路徑之一。

不同于傳統(tǒng)小分子靶向藥物，PROTAC分子短暫附著后即可觸發(fā)靶蛋白泛素化反應，進而通過人體自帶的蛋白處理系統(tǒng)（泛素-蛋白酶體系統(tǒng)）降解致病蛋白。由于可以降解近80%人體細胞內蛋白質，PROTAC技術路徑相較于其他蛋白降解技術擁有更為廣泛的應用前景，尤其是在腫瘤治療領域。

例如，通過對BET蛋白進行降解，可以抑制腫瘤細胞生長，通過對FAK(PTK2)蛋白進行降解，可以抑制腫瘤細胞的擴散。此外，通過降解突變型融合蛋白，還能夠有效改善靶蛋白突變引起的耐藥性問題。

海創(chuàng)藥業(yè)（688302.SH）董秘辦相關人士對第一財經表示，PROTAC技術預計能為更多未滿足的臨床需求、“無藥可治”的疾病提供全新治療手段，有望在全球腫瘤治療市場中逐步占據可觀市場份額，并在病毒感染、神經退行性疾病等治療領域展現優(yōu)勢。作為國內最早探索PROTAC相關領域的企業(yè)之一，該公司認為PROTAC藥物有望成為PD-1一樣的重磅療法。

據悉，目前PROTAC藥物研發(fā)覆蓋較多的是ER（雌激素受體）、AR（雄激素受體）、BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）等成熟藥物靶點，適應癥分別為前列腺癌、乳腺癌和血液瘤。綜合弗若斯特沙利文等機構統(tǒng)計，到2024、2025年，乳腺癌、前列腺癌藥物市場規(guī)模分別有望達到475億美元和233億美元，BTK藥物市場有望達到219億美元，僅這三個適應癥就擁有近千億美元市場空間。

巨頭加碼，PROTAC路徑進展最快

靶向蛋白降解技術受到關注以來，一批專注于開發(fā)蛋白降解劑的Biotech公司如Nurix Therapeutics、Arvinas、KymeraTherapeutics等相繼成立，推動多款蛋白降解劑進入臨床研究并獲得初步積極數據。同時，羅氏、輝瑞等制藥巨頭也開始在該領域持續(xù)加碼。

截至2022年7月，全球尚未有蛋白降解藥物獲批上市，在研藥物中PROTAC路徑進展最快，共17款PROTAC藥物進入臨床，173款藥物處于臨床前階段。其中，中國有7款藥物進入I期臨床。

據悉，目前PROTAC藥物研發(fā)主要覆蓋的三大靶點中，AR在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是已被臨床證明的靶點，但在治療過程中會產生多種突變而導致耐藥。科學界曾嘗試多種手段降解AR蛋白，此前均未成功。PROTAC技術為直接降解AR及其剪切突變體提供了巨大可能。

PROTAC領域領先廠商Arvinas即是“主攻”AR，其開發(fā)的ARV-110是全球首款進入臨床試驗的PROTAC藥物。2022年2月，Arvinas宣布該藥物在臨床試驗中持續(xù)顯示抗腫瘤活性和患者獲益證據，并計劃在年內啟動關鍵臨床試驗。

國內廠商中，開拓藥業(yè)(09939.HK)、海創(chuàng)藥業(yè)等也均在布局AR靶點。海創(chuàng)藥業(yè)產品管線覆蓋AR及AR-sv，包括AR信號通路（AR上游、AR本身、野生型AR及AR突變體）。

國內PROTAC化合物陸續(xù)進入臨床

目前整體來看，海外PROTAC藥物研發(fā)進度靠前。不過隨著國內資本對PROTAC技術關注度提升，該領域已陸續(xù)取得諸多前沿進展，開拓藥業(yè)、海思科（002563.SZ）、海創(chuàng)藥業(yè)等藥企的PROTAC化合物已陸續(xù)進入臨床階段。

其中，海創(chuàng)藥業(yè)目前已申請PROTAC技術相關全球發(fā)明專利近30項。公司自主研發(fā)的口服PROTAC藥物HP518是中國首個進入臨床階段的口服AR PROTAC在研藥物，已在澳大利亞的I期臨床實驗中完成首例患者給藥。

該公司對第一財經表示，目前PROTAC管線中除HP518之外，還有靶向AR-sv的HC-X029等產品，HC-X029能同時降解全長AR和AR剪切突變體包括AR-v7，預期具有解決目前臨床藥物耐藥問題的潛力；同時，公司還將向其他癌種拓展管線布局。

海思科擁有超過20個PROTAC項目，布局的靶點有BTK、IRAK4、BRD4、AR3等。其中以BTK為靶點的HSK29116進展最快，已于2021年4月啟動臨床，成為該公司Protac研發(fā)平臺首個進入臨床的產品。東吳證券表示，與已上市BTK抑制劑相比，HSK29116有望在靶點選擇性和BTK耐藥突變等方面取得突破，為B細胞惡性腫瘤患者帶來新的選擇。據悉該公司計劃在2022年完成2個PROTAC項目的IND申報。

值得注意的是，雖然業(yè)界預計PROTAC產業(yè)即將進入“收獲期”，但海創(chuàng)藥業(yè)認為，當前PROTAC藥物研發(fā)及大規(guī)模商業(yè)化依然存在三大挑戰(zhàn)：口服生物利用度及制劑開發(fā)、臨床驗證藥效以及可以接受的副作用。據悉，絕大多數PROTAC分子口服生物利用度較低，使得口服制劑的研發(fā)極具挑戰(zhàn)性。

本文不構成任何投資建議，投資者據此操作，一切后果自負。市場有風險，投資需謹慎。

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