“當(dāng)你確診之后，得知所有面世的治療藥物只能延遲2~3個(gè)月的存活期，并且在這靠藥物維系的幾個(gè)月里，生活已經(jīng)無法自理，身體像‘融化的蠟燭’一樣坍塌，無法說話交流思想，無法吞咽食物，呼吸需要機(jī)器支持，大小便無法自理，毫無尊嚴(yán)。你會滿足于這樣的藥物嗎?”

(資料圖片僅供參考)

3月中旬，第一財(cái)經(jīng)與京東集團(tuán)原副總裁、漸凍癥患者蔡磊進(jìn)行了一場長達(dá)100分鐘的專訪。訪談中，蔡磊雙手已失去活動能力，下垂至身體兩側(cè)，呼吸說話吞咽也略顯吃力，但依然要求助理在座椅后墊上靠枕，保持直立的坐姿——“有尊嚴(yán)地活著”在他看來是一件很重要的事，而這就需要“顛覆性藥物”的出現(xiàn)。

漸凍癥，又稱肌萎縮側(cè)索硬化（ALS），是一種罕見疾病。2018年，國家衛(wèi)健委等五部門發(fā)布《第一批罕見病目錄》，共涉121種疾病，其中包括漸凍癥。漸凍癥治療藥物的利魯唑也已被納入醫(yī)保名錄。

不過，相較于就醫(yī)用藥的可及度和可負(fù)擔(dān)性，蔡磊表示，漸凍癥患者最大的困境是“沒有一種可以給患者帶來存活希望的藥物”。目前全球已經(jīng)明確的罕見病有7000多種，95％仍無藥可治，其中漸凍癥雖有藥物，但藥效非常微弱。

創(chuàng)新藥是解決罕見病問題的關(guān)鍵之一。但由于研發(fā)成本高昂、市場空間狹小、投資回報(bào)率低但風(fēng)險(xiǎn)高，制藥企業(yè)大多不愿投入資金和精力研發(fā)，罕見病藥物又稱為“孤兒藥”。

傳統(tǒng)的新藥研發(fā)流程亦不完全適用于罕見病。根據(jù)醫(yī)藥界的“雙十定律”，一款新藥平均需要10年才能完成開發(fā)，投入資金達(dá)10億美元。而以漸凍癥為例，患者發(fā)病后生存期僅2~5年。

“這需要打破舊有的游戲規(guī)則。罕見病藥物研發(fā)不是做慈善，投資機(jī)構(gòu)不可能會為完全的不確定來注資。那么，如何邁出第一步就很重要。我的想法是把資金、實(shí)驗(yàn)室、藥企、患者和醫(yī)院都鏈接起來，盡最大可能縮短疾病研究突破、藥物臨床應(yīng)用及上市的時(shí)間，以獲得投資回收，再以此籌措更多資金，形成藥物研發(fā)的融資閉環(huán)和可持續(xù)生態(tài)。”蔡磊稱。

搭建民間漸凍癥患者科研大數(shù)據(jù)平臺

漸凍癥的發(fā)現(xiàn)史最早可追溯到19世紀(jì)20年代，但在這近200年的時(shí)間，人們對于漸凍癥的認(rèn)知仍然停留在病因不明、靶點(diǎn)不清的階段，未能有療法上的顯著突破。

北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、中國罕見病聯(lián)盟神經(jīng)系統(tǒng)罕見病專業(yè)委員會副主任委員劉明生在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)介紹稱，近幾十年來，在世界范圍內(nèi)，盡管針對ALS的發(fā)病機(jī)制和治療開展了眾多研究，目前仍缺乏能夠逆轉(zhuǎn)或阻斷疾病進(jìn)展的藥物，部分藥物僅僅能夠輕微延緩疾病的進(jìn)展，如利魯唑、依達(dá)拉奉、苯丁酸鈉-牛磺酸二醇、大劑量甲鈷胺。針對SOD1致病基因的反義寡核苷酸治療，顯示出一定的希望，但效果也較為有限。

來自患者的一手真實(shí)數(shù)據(jù)和證據(jù)收集，是對各類疾病進(jìn)行基礎(chǔ)研究的重要前提。然而，對于一種患病率僅1.5~2.7/10萬，在國內(nèi)平均確診時(shí)間長達(dá)13個(gè)月左右的罕見病種，醫(yī)生和科研機(jī)構(gòu)能掌握的樣本數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

蔡磊的主治醫(yī)生、北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升曾表示，從2003年到2013年，北醫(yī)三院注冊登記的漸凍癥患者有1600多例，2013年到2017年底，新增病例有3000多例。

相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國每年新增漸凍癥病例約2.3萬人，10年累計(jì)20多萬人。如果按照病程2~5年估算，目前國內(nèi)共有漸凍癥患者約6萬~10萬人。

匯集幾千例患者信息和幾萬例患者信息的“數(shù)據(jù)池”，對于臨床基礎(chǔ)科研產(chǎn)生的價(jià)值存在顯著差異。但多重因素下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)間的“數(shù)據(jù)孤島”難以打破，這讓臨床專家和科研人員無法高效地對患者病情進(jìn)行監(jiān)控、分析，驗(yàn)證藥物等治療手段的有效性，乃至可能重復(fù)試錯(cuò)。

那么是否能不經(jīng)由醫(yī)療機(jī)構(gòu)，直接收集到患者數(shù)據(jù)呢？蔡磊聯(lián)想到利用互聯(lián)網(wǎng)思維和技術(shù)能力——通過搭建大數(shù)據(jù)平臺，直接爭取到患者本人病前、病中、病后全階段患者醫(yī)療健康信息共享的知情同意權(quán)，再將碎片化的信息進(jìn)行整合。

一名醫(yī)療大數(shù)據(jù)領(lǐng)域的資深學(xué)者告訴記者，這種病友在患者組織的平臺上主動注冊和填報(bào)個(gè)人基本信息和相關(guān)疾病信息（如治療手段、用藥情況、疾病負(fù)擔(dān)和政策訴求等）的現(xiàn)象，在罕見病群體中并不罕見。一方面，罕見病群體相對小眾，醫(yī)療機(jī)構(gòu)鏈接信息有限；另一方面，罕見病群體更容易建立彼此間的信任關(guān)系，近年來，平臺型的患者組織也在增多。

“但由于標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)性和可持續(xù)性不足，這類民間搭建的醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，難以滿足臨床醫(yī)學(xué)要求。”該名學(xué)者稱。

為了讓自己搭建的平臺系統(tǒng)可以直接服務(wù)于科研，蔡磊決定，將專業(yè)的事交給專業(yè)的人，最大限度地整合資源，尋求體系性的外部合作。比如，由一線醫(yī)生團(tuán)隊(duì)討論具體收集患者的哪些數(shù)據(jù)、各項(xiàng)指標(biāo)如何制定，由患者或其家屬協(xié)助完成自評自測指標(biāo)，讓這些指標(biāo)在準(zhǔn)確的同時(shí)具有實(shí)際可操作性。

2023年是蔡磊確診漸凍癥的第四個(gè)年頭，他建立的命名為“漸愈互助之家”的科研大數(shù)據(jù)平臺也已三年多。“目前，這個(gè)平臺觸達(dá)漸凍癥患者上萬人，可以說是全球最大的民間漸凍癥患者科研數(shù)據(jù)平臺。”蔡磊說。

更多的研發(fā)管線、更多的成本投入

醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺讓漸凍癥藥物研發(fā)路徑更短，效率更高。

北京某臨床前動物實(shí)驗(yàn)服務(wù)公司總經(jīng)理張明（化名）告訴記者，在國內(nèi)，目前還沒有治療漸凍癥的新藥上市，但一些已經(jīng)走到了臨床前動物實(shí)驗(yàn)或臨床階段。罕見病在做臨床三期試驗(yàn)時(shí)，往往需要按要求篩選出幾百個(gè)病人，作為受試者。由于罕見病患者少、數(shù)據(jù)分散，臨床試驗(yàn)的招募往往花費(fèi)超過1年乃至數(shù)年的時(shí)間，甚至因招募人數(shù)不夠而研發(fā)擱淺。

“蔡磊的‘漸愈互助之家’平臺擁有近萬名患者的數(shù)據(jù)。通過這個(gè)平臺，招募受試者變得容易很多。”張明稱。

據(jù)蔡磊回憶，他在去年首次發(fā)布熱休克蛋白GP96注射液治療肌萎縮側(cè)索硬化首批臨床試驗(yàn)受試者的招募信息后，僅僅兩個(gè)小時(shí)，后臺就有了700多名患者報(bào)名。“臨床用藥要求非常苛刻，往往招募來100名患者，90%可能不合格。利用互聯(lián)網(wǎng)，我們將鎖定受試者的效率提高了10倍以上。”

不過，藥物研發(fā)的效率提高并不能改變其風(fēng)險(xiǎn)與失敗的概率，過去幾十年人類投入約一萬億美金研發(fā)神經(jīng)退行性疾病藥物，目前幾乎全部失敗，失敗概率超過99.5%。蔡磊沒有將砝碼押注在某一條研發(fā)管線上，而是同時(shí)推進(jìn)超過70條研發(fā)管線。到2023年初，失敗的有30余條，30余條在研，其中約10條已經(jīng)或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

更多的研發(fā)管線也意味著更多研發(fā)成本的投入，無論是臨床前動物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)均是一筆高昂的開支。

以臨床前研究為例，張明表示，首先，要找到與漸凍癥患者表征接近或相似的疾病動物模型，目前業(yè)界公認(rèn)的有2～3種，這就包括SOD1轉(zhuǎn)基因鼠。

張明稱，如果從國外進(jìn)口一只SOD1小鼠，全部費(fèi)用需要近1萬元人民幣；如果經(jīng)由國內(nèi)引進(jìn)開發(fā)，價(jià)格有所降低，但每只也需1600~1800元，此外要提前6~8個(gè)月預(yù)訂才能供應(yīng)。每只鼠出生后，需要進(jìn)行2～3次基因鑒定，以確認(rèn)其基因表型，并由專業(yè)人士在維持恒溫、恒濕、潔凈的動物房間進(jìn)行飼養(yǎng)。如此算下來，價(jià)格與時(shí)間成本壓力都很大。

“按照蔡磊的設(shè)想，但凡出現(xiàn)有可能的科研方向，就希望能夠在最短的時(shí)間啟動動物實(shí)驗(yàn)，并在基地建立多條管線同時(shí)推進(jìn)的能力。”張明稱，經(jīng)過近三年時(shí)間，目前該動物實(shí)驗(yàn)基地的SOD1老鼠長期保持在1500～2000只，可以同時(shí)開展10個(gè)左右項(xiàng)目。

但張明坦言，這是一個(gè)始終“砸錢”的項(xiàng)目。以每只老鼠完成2次、一次40元的基因鑒定，2000只老鼠共計(jì)投入約16萬元，這些老鼠單純飼養(yǎng)費(fèi)每年也需數(shù)百萬元左右，外加購買開銷，目前，維持這個(gè)動物實(shí)驗(yàn)基地正常運(yùn)營已顯得比較吃力。“只能依靠公司里別的項(xiàng)目進(jìn)行維持”。

“我每天打交道最多的是藥，為之奔波最多的是錢。”蔡磊表示，這3年多來，國內(nèi)關(guān)注并致力于漸凍癥科研的生物科技公司融資已超過10個(gè)億。而蔡磊為攻克漸凍癥創(chuàng)立的幾家公司，包括漸愈互助之家，都幾乎沒有收入。

事實(shí)上，在政策層面，2015年以來，相關(guān)部門從“認(rèn)可境外臨床試驗(yàn)數(shù)”“加大對藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)”“規(guī)定批準(zhǔn)上市的罕見病新藥最多可獲得7年的市場獨(dú)占期”“從事孤兒藥研發(fā)的企業(yè)可被認(rèn)定為高新技術(shù)企業(yè)，享受企業(yè)所得稅優(yōu)惠政策”等多個(gè)維度，鼓勵(lì)國內(nèi)企業(yè)加大罕見病藥物領(lǐng)域的投入。

“但從全球來看，從一期臨床到獲批上市，常見病種的創(chuàng)新藥尚且需要花費(fèi)10年左右的時(shí)間，毋寧說罕見病藥物的上市周期，而在這個(gè)過程中，資金需求是巨大的。”蔡磊希望，政策層面，可以給罕見病研發(fā)的醫(yī)藥企業(yè)再多一些研發(fā)補(bǔ)償和激勵(lì)機(jī)制。

“比如，可以通過開辟綠色通道，以患者生命救治為出發(fā)點(diǎn)，簡化藥物臨床試驗(yàn)審評和流程，或通過研究者發(fā)起的形式快速啟動臨床試驗(yàn)，在增加罕見病患者生命救治機(jī)會的同時(shí)，也縮短了藥企投入回收周期。”蔡磊稱。

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