ADC重磅藥物Enhertu（DS-8201）在最新臨床試驗(yàn)中對(duì)多種實(shí)體瘤顯示出積極結(jié)果，近日再度引發(fā)市場(chǎng)關(guān)注。

而出于對(duì)ADC行業(yè)前景的樂觀預(yù)期，MNC(跨國藥企)已紛紛落子布局，輝瑞日前宣布與ADC平臺(tái)公司Seagen達(dá)成430億美元的交易，創(chuàng)造了該領(lǐng)域最大收購紀(jì)錄。

一方面是市場(chǎng)前景備受看好，另一方面，Enhertu的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)呈進(jìn)一步擴(kuò)大之勢(shì)，未來ADC藥物市場(chǎng)究竟會(huì)是百家爭(zhēng)鳴還是一家獨(dú)大？國內(nèi)ADC企業(yè)又有怎樣的發(fā)展空間？

(資料圖片)

ADC龍頭易主幾成定局

ADC藥物屬于抗體類藥物，由抗體、連接子和載藥三部分組成，其中抗體部分用于對(duì)腫瘤精準(zhǔn)靶向，連接子保障ADC藥物在血液中良好的穩(wěn)定性以及精準(zhǔn)的釋放，載藥部分相對(duì)于單抗藥物進(jìn)一步加強(qiáng)了腫瘤的殺傷能力。這三個(gè)組成部分共同構(gòu)成了ADC藥物集化療藥物殺傷力和精準(zhǔn)療法特異性于一身的特點(diǎn)，能在增大化療藥物治療窗口的同時(shí)，加強(qiáng)精準(zhǔn)療法的殺傷力，從而提高抗腫瘤藥物的治療指數(shù)。

第三代ADC藥物Enhertu于2019年上市后，憑借突破性的藥物設(shè)計(jì)理念，在HER2陽性乳腺癌治療領(lǐng)域取得了顛覆性的臨床效果，是目前唯一一個(gè)在先前接受過化療和抗HER2療法治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，顯示出相比化療顯著延長總生存期的HER2靶向療法。

華安證券醫(yī)藥首席分析師譚國超對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，療效上，DS-8201組mPFS（中位無進(jìn)展生存期）=25.1個(gè)月，優(yōu)于羅氏Kadcyla（T-DM1）的7.2個(gè)月；DS-8201組患者總生存率94.1%，優(yōu)于T藥的85.9%。并且隨著該藥在胃癌、NSCLC顯示優(yōu)異表現(xiàn)，不斷拉高人們對(duì)ADC這一技術(shù)路徑的認(rèn)知。

2022年，Enhertu的銷售金額達(dá)到了12.38億美元，同比增長190%，躍升至全球ADC藥物第三位。

隨著Enhertu在HER2泛瘤種治療方面取得新的積極臨床數(shù)據(jù)，其成為新一代ADC藥物龍頭或已是大勢(shì)所趨。

3月7日，阿斯利康和第一三共宣布，在最新的II期臨床試驗(yàn)（DESTINY-PanTumor02）中，Enhertu達(dá)成客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間這兩項(xiàng)療效終點(diǎn)，并在重度預(yù)處理患者的多種HER2表達(dá)的晚期實(shí)體腫瘤中表現(xiàn)出持久反應(yīng)，入組患者癌癥種類包含膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕見腫瘤。

據(jù)了解，HER2陽性比例高的癌種主要包括：乳腺癌大約20-30%；胃癌約10-30%；食道癌約17%左右；卵巢癌約20-30%；子宮內(nèi)膜癌約21-47%；肺癌約20%；膀胱癌占12%等?？梢钥吹剑舜蜤nhertu臨床試驗(yàn)涵蓋了其中大部分瘤種。

查理投資投資總監(jiān)李一丁對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，此次試驗(yàn)數(shù)據(jù)意味著只要有HER2蛋白表達(dá)的癌癥患者都可以從這款藥物獲益，明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高生存期，“這在癌癥治療領(lǐng)域是突破性的，Enhertu將成為新的‘不限癌種’的靶向療法。”

HER2靶點(diǎn)賽道最為擁擠

Enhertu可覆蓋的實(shí)體瘤種類廣泛，這對(duì)患者而言無疑是巨大福音，但對(duì)于同處于HER2靶點(diǎn)賽道的其他ADC藥物而言，則意味著巨大的壓力。

統(tǒng)計(jì)顯示，目前全球范圍內(nèi)，處于活躍狀態(tài)的ADC藥物研發(fā)管線數(shù)量已超過600款，其中15款已經(jīng)上市。HER2則成為ADC藥物最為熱門的靶點(diǎn)，僅在中國境內(nèi)，進(jìn)入臨床試驗(yàn)或者上市階段的HER2 ADC產(chǎn)品已達(dá)到25款。

李一丁表示，可以預(yù)見，Enhertu將會(huì)占據(jù)ADC在HER2藥物領(lǐng)域的大部分市場(chǎng)，后來者只能在單個(gè)癌種進(jìn)行突破或者治療Enhertu耐藥的患者，那市場(chǎng)空間會(huì)大大降低，“Enhertu有多成功，其他ADC產(chǎn)品的壓力就有多大”。

壓力之下已有不少公司選擇退出該賽道。如國內(nèi)較早布局ADC領(lǐng)域的東曜藥業(yè)（01875.HK）3月17日宣布，將終止一款已處于III期臨床的ADC藥物的研發(fā)。據(jù)悉，該款藥物同為HER2靶點(diǎn)，是公司向ADC CDMO領(lǐng)域轉(zhuǎn)型后，僅剩的一款在研ADC藥物，目前在國內(nèi)ADC藥物中研發(fā)進(jìn)度靠前。

東曜藥業(yè)在公告中表示，隨著治療HER2陽性乳腺癌相關(guān)的ADC藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局出現(xiàn)顯著變化，公司認(rèn)為其ADC藥物TAA013未來在同類賽道產(chǎn)品的市場(chǎng)銷售情況和潛在商業(yè)價(jià)值遠(yuǎn)低于早前預(yù)期，因此選擇終止該藥物的III期臨床試驗(yàn)。

而作為全球首款A(yù)DC重磅藥物，Kadcyla更早感受到了來自Enhertu的強(qiáng)大壓力。Kadcyla是2013年上市的第二代ADC藥物，銷售金額于2018年突破10億美元，市場(chǎng)份額一度超過50%。然而Enhertu碾壓式的療效使其迅速成為新的HER-2陽性乳腺癌二線療法新護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，極大動(dòng)搖了Kadcyla的行業(yè)龍頭地位。

為應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)，羅氏2022年以來兩度下調(diào)了Kadcyla的價(jià)格，降幅達(dá)到56.7%。雖然Kadcyla 2022年銷售額依然達(dá)到20.80億瑞士法郎（約為21.80億美元），位居全球首位，但其同比增速已降至0.5%。

國內(nèi)市場(chǎng)來看，譚國超認(rèn)為，Enhertu是公認(rèn)迄今乳腺癌最重磅的突破性藥物，隨著Enhertu今年在國內(nèi)獲批，羅氏的Kadcyla作為國內(nèi)HER2陽性乳腺癌患者一線用藥的格局即將被打破。

國產(chǎn)ADC謀差異化布局

Enhertu來勢(shì)洶洶，但全球腫瘤治療市場(chǎng)需求相當(dāng)龐大，留給ADC藥物潛在的市場(chǎng)空間依然非?？捎^。

市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文稱，2022年，全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到76億美元，預(yù)計(jì)未來將以超過30%的復(fù)合年均增長率持續(xù)快速增長，并有望在2030年達(dá)到638億美元。

“Enhertu的出現(xiàn)無疑是對(duì)其他同類適應(yīng)癥藥品的打擊，但不意味著該適應(yīng)癥失去開發(fā)的價(jià)值。”譚國超認(rèn)為，Enhertu相較于T藥具有高細(xì)胞膜穿透性、高攜帶性優(yōu)勢(shì)，但也意味著它具有相對(duì)高的毒副作用，并且隨著用藥時(shí)間推進(jìn)，患者不耐受等副作用無法避免，仍然需要新藥的加入。

目前正在試驗(yàn)階段的ADC類藥物中，科倫博泰A166在HER2陽性實(shí)體瘤中整體ORR可達(dá)73.%，并且采用新型定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，藥代動(dòng)力學(xué)具有優(yōu)勢(shì)，目前正在II期臨床階段；浙江醫(yī)藥/新碼生物的ARX-788，在HER2陽性晚期患者的早期臨床中ORR可達(dá)74%（DS-8201為60.9%），即將申報(bào)NDA。

一些HER2低表達(dá)的適應(yīng)癥也有相對(duì)不錯(cuò)的增長空間。譚國超表示，目前以吉利德Trodelvy為首的TROP2 ADC對(duì)三陰乳腺癌等有較為不錯(cuò)的療效，ORR（客觀緩解率）為35%，機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)該產(chǎn)品銷售峰值可達(dá)40億美元；其他在研管線中，科倫博泰的同類藥物可達(dá)到ORR=43.6%，未來該產(chǎn)品還可以在尿路上皮癌等晚期實(shí)體瘤中進(jìn)行拓展；樂普生物MRG-002治療HER2低表達(dá)乳腺癌ORR為 34.7%，治療尿路上皮癌ORR總體達(dá)65%。

HER2之外，還有一些國內(nèi)企業(yè)專注于Claudin 18.2等潛在治療靶點(diǎn)。有研究顯示，在70%~80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細(xì)胞表面，都能檢測(cè)到Claudin 18.2蛋白存在，是胃癌和胰腺癌極為理想的打擊靶點(diǎn)。目前國內(nèi)ADC企業(yè)在該靶點(diǎn)的研究處于全球領(lǐng)先水平，榮昌生物（688331.SH）、禮新醫(yī)藥相關(guān)產(chǎn)品都已經(jīng)入II期臨床試驗(yàn)階段，且禮新醫(yī)藥、石藥集團(tuán)（01093.HK）和科倫藥業(yè)（002422.SZ）均有這一靶點(diǎn)在研新藥被海外企業(yè)引進(jìn)。

李一丁認(rèn)為，對(duì)HER2以外新靶點(diǎn)的探索會(huì)產(chǎn)生非常具有投資價(jià)值的企業(yè)，尤其是在所治療適應(yīng)癥的領(lǐng)域中排進(jìn)前三的最好或最快的藥物都適合投資。

標(biāo)簽：